(转载）19世纪，工业革命如火如荼，面包和牛奶解决了人们的温饱问题，但细菌感染导致的死亡却屡见不鲜。

  没有抗菌药物的时代，人类体会到了被细菌支配的恐惧：各种瘟疫横行，死亡人数数以万计；手术后患者的死亡率高达40%~60%……

  能不能找到一种药物从细菌的魔爪下拯救人类生命？ 

  1865年期间，生于英国尤普顿的伦敦大学学院优等生约瑟夫·李斯特，在好友路易·巴斯德那里了解到微生物的知识后，用苯酚作为杀菌剂防止感染。虽然苯酚用于室内和手术器械杀毒效果不错，可是它对皮肤以及身体器官具有腐蚀性，后来改用更加温和的硼酸，使手术死亡率急剧下降。

  20世纪30年代，美国医学会推荐醇类作为化学消毒试剂，手术消毒的情况有了进一步的改善。然而，消毒试剂无法深达病灶，对于已经存在的细菌感染依然毫无办法。

  如何找到有效的抗菌药物是当时的难题，也是药物研发的风口，拨动了无数科学家的心弦。

  1910年，犹太科学家保罗·埃尔利希（Paul Ehr l ich）发现了化合物砷凡纳明（埃尔利希606，指埃尔利希测试的第606个化合物）可用于治疗梅毒，拉开了抗菌药物发展的序幕。

  1932年，秋风飒飒的一天，德国细菌学家G·多马克在低声抽泣。他的女儿因为链球菌感染引起了严重的败血症，生命危在旦夕，即使手术截肢也不一定有用。此时，他正在主管一项合成各种染料来找到抗菌药物的项目，通过对链球菌感染的老鼠注射染料，他发现了4-（2,4-二氨基苯基）偶氮苯磺酰胺（百浪多息）。在女儿的哭泣声中，他把大剂量的百浪多息注射进女儿的身体。幸运的是，这大胆的尝试令他的女儿痊愈了。他长舒一口气，焦灼的心也平静了下来。

  后来研究发现，百浪多息没有活性，真正的活性成分来自于它代谢生成的磺酰胺。磺酰胺结构类似于对氨基苯甲酸（细胞合成叶酸的必要成分）的结构，可以拮抗叶酸的合成，可干扰细菌生长。

  可惜不久之后，细菌便对磺胺药物产生了抗药性。每日每夜，无数的患者听着死神的脚步声越来越近，医生看着一个个患者病入膏肓，惋惜恸哭。人类在细菌面前如此脆弱卑微。

  时间回到1928年。在百浪多息发现4年前，伦敦圣母玛利亚医院一间昏暗的房间里，一个放在实验台上的细菌培养皿没有被及时清理掉。亚历山大·弗莱明医生给自己放了两周假，可能是太期待海边的沙滩和微风，他走时甚至连窗子都忘关了。然而，令弗莱明没有想到的是，那被遗忘的培养皿在两周中的变化被载入了史册。伦敦的天气多变，致使葡萄球菌培养皿长出了一块霉菌，而中间的葡萄球菌被溶解后格外亮眼。

  接下来的故事顺理成章，弗莱明对于这块培养皿产生了好奇，他大胆设想小心求证，分离得到了一种能够抑制细菌生长的物质——青霉素。

  抗菌界一颗新星冉冉升起，却没有引起太大的波澜，属于青霉素的辉煌还没有开始。1929年，弗莱明发表了关于青霉素的论文，结束了该课题的研究。在课题演讲时，个头不高的弗莱明语调沉闷，支支吾吾，时常停顿，显得非常不自信。台下听众昏昏欲睡，不时和周边的人聊着八卦，对弗莱明和他的青霉素不是特别感兴趣。弗莱明的论文就像滴入大海的一滴水一样，在医学界并没有产生特别大的影响。

  1935年某个傍晚，英国牛津大学一角，周围是死一般的寂静，H·弗洛里和E·钱恩在看完弗莱明的论文后两眼发光，拍着桌子显得非常激动。在接下来的几年里，他们完成了对青霉素的分离以及化学、生物学的研究，在动物和人身上都进行了实验。不过由于当时分离出的青霉素的量很少，他们每次都要从使用青霉素的患者尿液中萃取，进行重复利用。

  当时正是二战期间，为了给反法西斯同盟提供足够的青霉素，他们找到了更高产的霉菌，和美国三家制药巨头一起不断优化生产工艺。在二战结束的那年，弗莱明、弗洛里和钱恩一同获得了诺贝尔生理学或医学奖，青霉素也一跃成为当时的传奇药物，开始了自己霸气的抗菌道路。

  一场从大自然菌体中筛选抗生素的运动正式开始：1943年，于灰色链霉菌中分离得到链霉素，可以杀灭革兰阴性菌，和针对革兰阳性菌的青霉素相辅相成。1948年，于头孢菌中分离得到头孢菌素；美国辉瑞公司从土壤样品中分离得到四环素。1950年，美国礼来公司分离得到万古霉素。1970年，从菲律宾的土壤中分离得到红霉素……

  与此同时，化学合成的抗菌药物也被推向了新的高度，对氨基水杨酸、异烟肼、喹诺酮等相继问世。人类对于各种抗菌药物的作用机制也更加清楚。

  在青霉素、链霉素等多个天然抗菌药和喹诺酮等合成抗菌药物的帮助下，人类终于在与致病细菌的搏斗中略占上风。然而，作为地球上古老的生物，细菌也不会轻易败退。随着抗菌药的滥用，人类对于细菌施加的“自然选择”压力增大，它们突变的频率加快了，更多具有耐药性的变异菌株被陆续发现。根据世界卫生组织公布的数据，每年因为耐药细菌感染导致的肺炎而造成的儿童死亡人数就超过了180万。而自20世纪80年代以来，全球获准上市的新抗菌药物数量却在逐年减少，如1998～2002年间仅有6种新抗菌药物获得上市许可，而在随后的4年间更是减至3种。

  如今，距离人类发现并遏制细菌仅仅只过了六七十年，耐药细菌就又开始“磨刀霍霍”，准备突破抗菌药的封锁线，人类对新抗菌药物的需求也更加急迫。

  2000～2015年，全球共有32个新化学实体的抗菌药物和2个β-内酰胺酶抑制剂的复方抗菌药物投放市场。同时，抗菌药物的研究方向也更加呼唤多样化。

  【摘编自：刘鹏宇. 物竞天择——抗菌药物的研发历史和进展. [J] .中国食品药品监管. 2018.1(168):76-78】

(责任编辑：齐桂榕)